Tokiha Mai chuyển đến học viện Fuuka cùng với em trai của mình. Trên chuyến tàu đến Fuuka, họ nhặt được Mikoto, một cô bé đang trôi trên sông cùng một thanh kiếm. Nhưng ngay sau đó họ bị tấn công bởi một cô gái khác là Natsuki. Mikoto và Natsuki đánh nhau bằng một sức mạnh kỳ lạ, và tàu chìm ngỉm. Mai cũng bị chìm luôn, nhưng sáng hôm sau cô phát hiện mình đang ở trên bãi cỏ của học viện Fuuka cùng Mikoto, và học sinh trong trường đang vây quanh 2 người vì bãi cỏ đã bị đốt cháy nát.

Mai nhanh chóng phát hiện ra Natsuki, người đã nhận chìm thuyền đêm hôm trước cũng đang theo học tại Fuuka, và ở trường này còn những cô gái khác nữa cũng có năng lực siêu nhiên như thế. Những cô này được gọi là HiME, mỗi người có một linh thú bảo vệ gọi là Child, và họ giúp chống lại những quái vật gọi là Orphan. Mỗi HiME đều mang trên mình một dấu ấn. Mai mang dấu ấn HiME trên ngực, cô gặp được Child của mình là Kagutsuchi và chính thức trở thành 1 HiME. Từ đó cô phải liên tục chiến đấu với những Orphan, trong lúc cũng phải chăm sóc cho em trai và bản thân.

Tuy nhiên, những cuộc tấn công của những Orphan chỉ là "luyện tập". Các HiME được thông báo là lễ hội sắp bắt đầu, và họ bị buộc phải đánh lẫn nhau để chọn ra một HiME cuối cùng mới có thể cứu thế giới khỏi bị diệt vong khi ngôi sao HiME đến Trái đất. Nếu một HiME bị thua, người mà cô ta yêu quý nhất sẽ chết, do đó không còn chỗ cho tình bạn. Và những HiME còn ẩn nấp trước đó cũng bắt đầu ra mặt...

Mai-HiME là một anime có nội dung cũ và thuộc thể loại mahou shoujo vốn đã trở nên nhàm chán, nhưng đã lại rất thành công với phong cách mới và những nhân vật có cá tính nổi bật. Nửa đầu của Mai-HiME là một câu chuyện tình cảm hài, nhưng nửa sau đột ngột thay đổi và trở nên đen tối, khiến nó trở nên hấp dẫn từ đầu đến cuối.

Tựa đề Mai-HiME là một cách chơi chữ. "Hime" (姫) nghĩa là "công chúa", nhưng ở đây là chữ viết tắt của "Highly-advanced Materializing Equipment". Chữ Mai, tên của nhân vật chính, có nghĩa là "múa" nhưng phiên bản tiếng Anh lại đổi thành My-HiME, nghĩa là "Công chúa của tôi". Mai-Otome thường được xem là phần 2 của Mai-HiME, với cùng dàn nhân vật, nhưng cốt truyện hoàn toàn thay đổi.